8.
Изменение мишени, приводящее к уменьшению связывания
препарата:
метотрексат, 5%фторурацил, винкаалкалоиды,
гидроксимочевина, доксорубицин, дауномицин, этопо%
зид
9.
Утеря апоптоза:
потеря опухолевыми клетками генов
р53
и
bclE2
может вызывать резистентность ко всем препара%
там, чей цитостатический эффект основан на индукции
апоптоза.
Среди других причин, которые следует упомянуть в контексте
данной проблемы, можно привести еще и такие:
U
несовершенный ангиогенез опухоли;
U
имеет место эффект так называемых фармакологических
убежищ, т.е. таких анатомических областей, куда затруднен
доступ большинства препаратов (например, ЦНС и яички);
U
определенные препараты могут способствовать развитию
резистентности к самим себе: например, метотрексат мо%
жет вызывать изменение либо в специфических рецепторах
клеточных мембран, либо в структуре фермента%мишени
данного препарата, что, в конце концов, приводит к умень%
шению ингибирования этого фермента.
С другой стороны, такой достаточно часто встречаемый в
клинике феномен корреляции выраженной острой токсичности и
отсутствия лечебного эффекта, можно, на наш взгляд, объяснить
увеличением концентрации метаболитов цитостатика в крови за
счет избирательного снижения проницаемости мембран опухоле%
вых клеток. Совсем недавно были получены дополнительные дан%
ные, подтверждающие эту гипотезу.
Между тем, препараты, уменьшающие транспорт кальция в
клетку (например, верапамил) или другие вещества, стабилизи%
рующие клеточную мембрану, могут частично восстанавливать
чувствительность к цитостатикам.
Более глубокие причины неудач химио% и гормонотерапии
могут лежать в различиях этиогенеза лекарственно%чувствитель%
ных и резистентных групп опухолей. Так, наша неспособность
излечить с помощью ХТ эпителиальные опухоли в стадии генера%
лизации в подавляющем большинстве случаев может быть объяс%
нена их этиологией — длительной экспозицией организма хими%
ческими канцерогенами. Наиболее доказательными в этом отно%
шении являются: рак органов желудочно%кишечного тракта, лег%
кого, молочной железы, опухоли головы и шеи. В самом деле, од%
ни и те же схемы ХТ при равновеликих объемах опухолей у детей
и взрослых (например, опухоль Вильмса и эмбриональная рабдо%
174
Избранные лекции по клинической онкологии
