Page 46 - pdf_publisher2

нести его к ПП первой группы нам представляется сомнительной.

Следует отметить также группу препаратов, отно' сящихся к фторхинолонам (ФХ) из которых ци' профлоксацин (цифран), офлаксацин (флоксин) и ломефлоксацин применяются при туберкулезе и презентуются в качестве резервных (второго ряда). Механизм их действия связан с подавлением топо' изомеразы II (ДНК'гиразы) и топоизомеразы IV, в результате чего нарушается укладка фрагментов ДНК в МБТ и разделение ее цепей /17/. Могут применяться ФХ перорально и парэнтерально, в сочетании с другими ПП. ФХ, накапливаются в макрофагах, в частности, в альвеолярных макрофа' гах легких, способствуя при этом фагоцитозу и его завершенности /17/.

Большое количество антибактериальных препа' ратов в арсенале противотуберкулезных средств по' зволяет варьировать лечение с учетом особенностей каждого больного. Эту возможность следует эфйфе' ктивно использовать, от чего зависит и возмож' ность влиять на развитие ЛУМ.

II. Возможные механизмы формирования ЛУМ к ан) тибактериальным препаратам. В образовании ЛУМ к антибактериальным препаратам могут играть роль два фактора.

1. При размножении МБТ можно допустить, что «случайно» могут появляться атипичные, отно' сительно более устойчивые к действию ле' карственных средств особи, у которых больше шансов выжить и, следовательно, произвести потомство. МБТ, происходящие от этих особей, наследуют данный полезный для них признак. Напомним, что так происходит образование но' вых видов по теории Дарвина Ч. (Darvin Сh., 1859). 2. Согласно еще более давней теории Ж.Б. Ла' марка (Lamarck J., 1809) по наследству может пере' даваться не только врожденный признак, но, в той или иной мере, и приобретенный в результате уп' ражнений. И здесь просматриваются следующий вариант. Лекарственный препарат, действуя на кле' точную мембрану и (или) цитоплазму МБТ в дозах, не вызывающих в них несовместимых с жизнедея' тельностью изменений, обуславливает стимуляцию компенсаторных и восстановительных процессов. Это влияет на состояние генетического аппарата микобактерий, вызывая постепенно соответствую' щие стабильные его изменения. Или, говоря други' ми словами, специфические изменения в мембране и (или) цитоплазме влекут в конечном итоге и спе' цифические изменения в генетическом аппарате МБТ, которые закрепляются и предаются по на' следству. Сейчас уже не вызывает сомнений, что изменения вне генетического аппарата клетки способны оказывать специфическое влияние на ее генетический аппарат.

Но специфичность не может быть абсолютной. Поэтому, возникшее состояние повышенной ус' тойчивости МБТ к действию определенных проти' вотуберкулезных антибактериальных препаратов, всегда сочетается с изменением чувствительности и к действию других препаратов. Также может изме'

няться свойство кислотоупорности микобактерий, их потребность в кислороде, морфология, антиген' ность, вирулентность и т. д. Следовательно, измене' ния являются плейотропными, что объясняется множественностью точковых мутаций, играющих основную роль в возникновении лекарственной ус' тойчивости /18/. При этом образуются новые функ' циональные взаимосвязи в геноме микобактерий. При образовании штаммов, резистентных к дей' ствию стрептомицина и ПАСК, их вирулентность имеет тенденцию сохраняться /7/, тогда как у бакте' рий, устойчивых к изониазидам, фторхинолонам и циклоспоринам она обычно существенно снижена /7,19/. Отсюда следует, что при развитии множест' венной ЛУМ вероятность снижения вирулентности увеличивается. В результате при сохранении небла' гоприятных для микобактерий условий она даже может практически не проявляться.

Внутримолекулярные и межмолекулярные пе' рестройки ДНК и РНК, способны ослаблять прочность связей в генетических структурах, что обуславливает предрасположенность к новым мутациям, в частности под действием факторов, в норме не являющихся мутагенными. Следователь' но, способствовать «спонтанным» мутациям. Та' ким образом, реализация факторов, указанных в пунктах 1 и 2, может в различных вариантах соче' таться, что представляется наиболее реальным. Следовательно, основополагающие теоретические положения Дарвина Ч.Р. и Ламарка Ж.Б. по суще' ству не противоречат друг другу, как это нередко воспринимается, а являются взаимно дополняю' щими.

Интересно, что атипичные кислоточувствитель' ные и кислоторезистентные формы микобактерий образуются не только у леченных, но и у нелечен' ных противотуберкулезными антибактериальными препаратами больных /20/. Видимо, их образование может быть обусловлено не только действием таких препаратов, но и влиянием других неблагоприят' ных для них факторов, в частности, защитных сил организма. В качестве непосредственных механиз' мов формирования состояния ЛУМ может быть стимуляция ПП ферментных систем, которые их обезвреживают. Возможен также в такой ситуации, как это не парадоксально, и противоположный механизм появления ЛУМ. Он состоит как бы «в уходе» от ПП или, другими словами, в перестрой' ке обмена с повышением роли компенсирующих биохимических систем, не реагирующих с данным антибактериальным препаратом, в результате чего последний остается вне процессов метаболизма микобактерий.

Первому случаю, например, соответствует увели' чение устойчивыми к данным антибактериальным препаратам (напр. к ГИНК) штаммами образова' ния ферментов их гидролизующих. Второму — факт потери способности бактериального препарата со' единяться с ферментными системами, в частности, в наружных мембранах бактерий. Для изониазидов это также утолщение оболочки микобактерий, сни' жение эффективности каталазы и пероксидазы

Page 46 - pdf_publisher2_project

Page 46 - pdf_publisher2_project