Page 70 - pdf_publisher2_project

Интересен тот факт, что различные бисфосфо наты неодинаково влияют на процессы минерали зации костной ткани. У трех пациентов появление дефектов минерализации костной ткани и у одно го — развитие остеомаляции при введении памид роната при болезни Педжета [22]. Клодронат , в отличие от этидроната и памидроната, не вызыва ет нарушения процессов минерализации, накоп ления некальцифицированных остеоидов и инги бирования кальцификации хрящевого матрикса. Кроме того, недавно были выявлены дополни тельные фармакологические эффекты бисфосфо натов, которые могут быть полезны при их клини ческом применении. В частности, в исследовани ях in vivo на животных было продемонстрирова но, что клодронат обладает сильным ингибирую щим влиянием на развитие атеросклероза путем уменьшения накопления кальция в сосудистой стенке и/или холестерина. Другим полезным до полнительным эффектом некоторых бисфосфо натов является их прямая анальгетическая актив ность. Bonabello A. и соавт. [4] показали, что внут ривенное введение мышам клодроната и памид роната, в отличие от алендроната или этидроната, приводит к развитию дозозависимого анальгети ческого эффекта (определяли по тесту отдергива ния хвоста). Анальгетическая активность клодро ната и памидроната также имела место после их введения в желудочки головного мозга. Эти ре зультаты свидетельствуют о способности данных бисфосфонатов оказывать центральный и пери ферический обезболивающий эффект, что весьма важно при использовании бисфосфонатов у боль ных с опухолевыми заболеваниями, течение кото рых часто сопровождается болевым синдромом.

ПРИМЕНЕНИЕ БИСФОСФОНАТОВ ДЛЯ

ПОДАВЛЕНИЯ ОСТЕОЛИЗА ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Первым бисфосфонатом, для которого была по казана антиметастатическая активность, был эти дронат. Nemoto и соавт. показали, что этот бис фосфонат уменьшает величину опухолевого ос теолизиса и увеличивает выживаемость мышей с раком мочевого пузыря. Однако авторы отметили, что этидронат обладает относительно слабым эф фектом и, кроме того, нарушает процесс минера лизации. В дальнейшем Krempien B. [16, 17] и Jung A. и соавт. [12] сообщили об остеопротективном эффекте вновь синтезированного бисфосфоната клодроната на модели саркомы Уолкера 256. Вве дение клодроната значительно снижало деструк цию кости. Причем, чем длительнее было введе ние клодроната, тем сильнее была защита костей от деструкции. Можно полагать, что данный эф

фект клодроната в основном обусловлен ингиби рованием остеокластов, но может быть связан также с прямым подавлением роста опухоли. Бис фосфонаты проявляют остеопротективный эф фект на неповрежденных костях, в редких случа ях могут также способствовать реоссификации поврежденных областей, особенно у пациентов, получающих сопутствующую радиотерапию. Многочисленные клинические испытания, осо бенно на пациентах с метастазирующим раком молочной железы и множественной миеломой, показали способность бисфосфонатов устранять скелетные осложнения остеолитической костной болезни. Количество ожидаемых осложнений с помощью бисфосфонатов удалось уменьшить на 30 40% [6]. Для субпопуляций пациентов с множе ственной миеломой и метастазирующим раком легких были получены данные о более долгой про должительности жизни [15].

Первые клинические пробы на пациентах с первичным раком молочной железы показали уменьшение числа новых скелетных метастазов в результате терапии бисфосфонатами [29]. У пациентов с гиперкальциемиями, вызванными опухолями, лечение однократными(1500 мг) или многократными (5х300 мг) инфузиями Бонефоса приводило к быстрому снижению уровня кальция в сыворотке до нормальных показателей [14]. Высокая антиостеолитическая эффективность Бонефоса, сопровождающаяся снижением случаев смертности, была выявлена у 173 пациентов с мета стазами в костной ткани при проведении длитель ного, плацебо контролируемого, рандомизирован ного и двойного слепого исследования [13, 22]. Важно отметить, что Бонефос статистически достоверно снижает смертность, связанную с по ражением костной ткани. Долговременное, пла цебо контролируемое, рандомизированное и двойное слепое исследование на 133 пациентах с рецидивирующим раком молочной железы, про демонстрировало снижение на 21% числа пациен тов, у которых возникают новые метастазы в кос тях(р<0,005). В начале исследования не отмеча лось признаков метастазов в костях [28].

Положительное влияние Бонефоса на костную ткань подтверждено данными рандомизирован ного исследования изменения минеральной плот ности кости в процессе комбинированной тера пии постменопаузальных женщин, больных ра ком молочной железы. У пациенток, получавших терапию Бонефосом (1600 мг) перорально в тече ние 3 х лет, отмечается достоверное повышение минеральной плотности кости (МПК), на 2,9% в поясничном отделе (p=0,002) и 3,7% в шейном от деле (p<0,0001) по сравнению с теми, которые ле чились только антиэстрогенами (либо 20 мг тамок сифена, либо 60 мг торемифена).

№ 3(II) 4. 2001 г. Паллиативная медицина и реабилитация

70