Page 69 - pdf_publisher2_project

Из представленных препаратов только два из них, Бонефос и Аредия, имеют официально утвер жденные показания — остеолитические костные метастазы. Именно эти препараты наиболее ши роко используются в клинике, хотя продолжают ся клинические испытания других бисфосфона тов и поиск новых соединений этой группы.

МЕХАНИЗМЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ БИСФОСФОНАТОВ

Структура всех бисфосфонатов включает Р С Р фрагмент, который способствует их связы ванию с минерализованным матриксом кости и обеспечивает последующее ингибирование кост ной резорбции. Структура остальной молекулы бисфосфоната варьирует в зависимости от моди фикации боковой цепи, характер которой опреде ляет их относительную эффективность, побочные эффекты и особенности механизма действия. Би сфосфонаты имеют высокое сродство к минера лизованным тканям, таким как кость. В условиях in vitro они подавляют преципитацию фосфата кальция, блокируя его превращение в гидроксиа патит, предотвращая агрегацию кристаллов апа тита в большие кристаллы и замедляя растворе ние этих кристаллов. Бисфосфонаты накаплива ются предпочтительно в местах активной пере стройки кости. Они действуют прямо на зрелые остеокласты, уменьшая их остеорезорбтивную активность путем снижения вытеснения из мат рикса H + и Ca 2+ и модификации активности раз личных ферментов.

Наиболее важным механизмом действия такого бисфосфоната как клодронат является его инги бирующее влияние на резорбцию кости остеокла стами. У растущих крыс подавление резорбции кости на фоне высоких доз клодроната приводит к расширению области метафизов длинных костей. У овариэктомированных крыс костная резорбция подавляется при низких дозах, таких как 3 мг/кг, вводимых подкожно раз в неделю. В фармакологи ческих дозах клодронат предотвращает уменьше ние прочности костей у этих животных. Резорбция кости при экспериментальной почечной остеодис трофии также подавляется клодронатом.

Способность клодроната к снижению костной резорбции у человека оценивалась в гистологиче ских, кинетических и биохимических исследова ниях. Установлено, что клодронат подавляет ак тивность остеокластов, снижая концентрацию кальция в сыворотке и экскрецию с мочой каль ция и гидроксипролина [9].

Таким образом, влияние клодроната на обмен кальция проявляется следующими эффектами:

• значительным снижением экскреции поч ками кальция;

• уменьшением почечной экскреции гидро ксипролина;

• повышением уровня паратиреоидного гор мона или его стабилизацией благодаря эф фективному снижению уровня кальция. При этом реабсорбция кальция остается ста бильной, что говорит об отсутствии влияния бис фосфонатов на процессы транспорта кальция в почечных канальцах.

При дальнейшем исследовании механизмов дей ствия бисфосфонатов выяснилось, что они могут индуцировать апоптоз остеокластов и обладают цитотоксическим эффектом. Последний был про демонстрирован на макрофагах [30]. При исполь зовании клодроната этот эффект имел место в те рапевтических дозах, а при использовании памид роната — только во много более высоких (токсиче ских) дозах. Группа Monkkonen [26] в Финляндии подтвердила этот эффект клодроната при многочи сленных исследованиях и показала, что активность клодроната можно усилить путем инкапсуляции его в липосомы. Исследования последних лет на клеточных линиях подтвердили, что цитотоксичес кое действие клодроната на макрофаги и остеокла сты достигается путем индукции процессов апоп9 тоза [11,31,34]. Интересно, что между разными би сфосфонатами есть различия в механизме разви тия апоптоза. Клодронат индуцирует апоптотичес кую гибель клеток, превращаясь в негидролизуе мый аналог АТФ аденозин 5' , дихлорметилен] трифосфат [7,33], который цитотоксичен для мак рофагов и остеокластов. В случае аминобисфосфо натов апоптоз, видимо, обусловлен ингибировани ем метаболизма мевалоновой кислоты [20,31], ко торая важна для поддержания целостности клеточ ной мембраны, что указывает на различие биохи мических механизмов апоптотического действия этих препаратов на остеокласты.

Кроме того, недавно опубликованы два иссле дования, которые показывают, что бисфосфонаты могут изменять адгезивные свойства клеток опу холи к поверхности кости. Van der Pluijm и соавт. [35] показали, что после инкубации с клодронатом или ибадронатом кусочки костной ткани станови лись устойчивыми к адгезии опухолевых клеток. В исследовании Boissier S и соавт. [5] выявлено вы раженное снижение адгезивных свойств культу ры клеток рака молочной железы и простаты в присутствии бисфосфонатов. Таким образом, представленные материалы свидетельствуют о возможности использования бисфосфонатов как для ингибирования патологического остеолиза, особенно часто встречающегося при злокачест венных новообразованиях, имеющих склонность к метастазированию в кости, так и в качестве хи миотерапевтических противоопухолевых препа ратов.

Паллиативная медицина и реабилитация № 3(II) 4. 2001 г.

69