Page 68 - pdf_publisher2_project

лено особенностями кровоснабжения последних, в частности наличием венозного сплетения Бэтсо на, которое представляет собой систему позвоно чных вен с низким давлением и большим объе мом, а также выработкой костным матриксом хе мотаксических факторов (фрагменты коллагена 1 типа и остеокальцина, а также некоторые факто ры роста).

Когда раковые клетки колонизируют костный мозг, они могут секретировать факторы, которые ингибируют пролиферацию нормальных остео бластов человека и клеток, похожих на остеобла сты, и усиливают ответ вторичных мессенджеров этих клеток на остеолитические сигналы.

Пептиды PTHrP и другие факторы, стимулируя остеокластную резорбцию кости, приводят к ос вобождению продуктов деградации костного мат рикса, имеющих хемотаксичность для клеток опу холи. Опухоль ассоциированные факторы (такие, как фактор роста тромбоцитов ) могут также увеличивать действие PTHrP на органы и на рост раковых клеток.

Склонность клеток рака молочной железы к ме тастазированию и пролиферации в кости обуслов лена как секрецией ими PTHrP и других факторов, потенцирующих развитие метастазов в скелете, так и наличием в самой костной ткани цитокинов и факторов роста (например, инсулиноподобных факторов роста) [19]. Локальная продукция PTHrP и других остеолитических факторов, таких, как трансформирующий фактор роста , раковыми клетками в кости будет стимулировать резорбцию кости остеокластами, частично через остеобласты, пролиферация которых также может быть инги бирована. Такие факторы могут индуцировать дифференцировку остеокластов из гемопоэтичес ких стволовых клеток и активировать зрелые ос теокласты, уже присутствующие в кости. Возрас тающее количество и активность остеокластов бу дет затем обусловливать локальные фокусы остео лизиса, которые могут в дальнейшем стимулиро вать пролиферацию раковых клеток.

Клетки рака простаты стимулируют остеокласт ную активность, возможно, также через остеобла сты. Точная природа, отвечающих за это факторов неизвестна, но предполагается, что к ним могут от носиться трансформирующий фактор роста , ко стные морфогенетические протеины, инсулино подобный фактор роста, урокиназа и PTHrP. Множественная миелома характеризуется за метным возрастанием активности и пролифера ции остеокластов. Повышенная резорбция кости сама по себе может играть значительную роль для роста клеток миеломы в кости посредством осво бождения факторов роста из резорбированного матрикса кости и секреции интерлейкина 6 ос теокластами. При использовании клеточных ли ний было показано, что клетки миеломы могут снижать продукцию остеокальцина, но усиливать секрецию интерлейкина 6 через прямые межкле точные контакты. Это наблюдение подтверждает концепцию важности костного микроокружения в генезе миелома индуцированного остеолизиса. Таким образом, многочисленные факторы, вы зывающие паракринную активацию остеокла9 стов , приводят к деградации минерализированно го матрикса кости. Факторы роста и цитокины (например, инсулиноподобный фактор роста, фа ктор роста тромбоцитов, трансформирующий фа ктор роста ), которые синтезируются или накап ливаются в кости, способны стимулировать про лиферативные процессы в микрометастазах. Этот самоподдерживающий цикл межклеточных взаи модействий и определяет характер опухолевого остеолизиса [24].

Следовательно, опухольиндуцированный остео лизис можно лечить и/или предупреждать как пу тем прямого воздействия на клетки, разрушающие кость, так и с помощью подавления стимулирова ния опухолью остеолизиса костных клеток. Поиск фармакологических веществ, способных влиять на эти процессы привел к созданию бисфосфонатов (табл. 1), которые все шире применяются в клини ке с целью регуляции костного метаболизма.

№ 3(II) 4. 2001 г. Паллиативная медицина и реабилитация

68

Таблица 1.

Современные бисфосфонаты, разрешенные к применению в Российской Федерации

Международное Торговое Показание непатентованное название название к применению

Этидронат Ксидифон, Плеостат Гиперкальциемия при неопластических процессах

Клодронат Бонефос Резорбция костной ткани, гиперкальциемия, возникающие вследствие малигнизации

(ракообразования).

Памидронат Аредиа Метастазы злокачественных опухолей в кости

Алендронат Фосамакс Остеопороз у женщин в постменопаузе, болезнь Педжета, злокачественная гиперкальциемия Ибандронат Бодронат Гуморальная опухолевая гиперкальциемия