Page 73 - pdf_publisher2_project

мом исследовании, в котором принимали участие 173 пациента, получавших клодронат в дозе 1600 мг перорально. Отмечалось значительное сниже ние эпизодов гиперкальциемии и переломов по звоночника, а также необходимости проведения лучевой терапии. Уровень снижения патологичес ких проявлений со стороны костной системы со ставил 33% [28].

БИСФОСФОНАТЫ КАК ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

Другая возможная роль бисфосфонатов — это предупреждение или, по крайней мере, задержка развития костных метастазов. После проведения клинических исследований на пациентах с кост ными метастазами стало возможным предполо жить, что при продолжительном приеме бисфос фонатов действительно можно достигнуть этой цели. Животные модели костных метастазов так же показали, что бисфосфонаты могут эффектив но ингибировать развитие костных метастазов и уменьшать массу опухоли в кости в том случае, ес ли бисфосфонат вводится в то же время, когда и клетки рака молочной железы. Предполагается, что продукция разрушающих кость веществ рако выми клетками может привести к развитию поро чного круга, который можно разорвать препара тами, угнетающими остеокласты. При рандомизи рованном, открытом исследовании на 302 пациен тах с первичным раком молочной железы и рако выми клетками в костном мозге, которые являют ся главным фактором риска при развитии мета стазов, Diehl et al. было показано, что ежедневные введения 1600 мг клодроната в течение 2 лет уменьшали количество как костных, так и некост ных метастазов на 50% после среднего периода на блюдения 36 месяцев. Время жизни также было значительно увеличено. Эти результаты могли быть достигнуты благодаря:

• редукции массы опухоли в кости. Эта ре дукция произошла вслед за альтерацией микроокружения, индуцированной бис фосфонатами, которые могут прерывать остеолитический цикл путем уменьшения локальной продукции факторов роста;

• прямому цитотоксическому влиянию бис фосфонатов на клетки рака молочной же лезы в кости, которое может предотвра тить развитие вторичных метастазов. Последние исследования показывают, что бис фосфонаты действуют не только на клетки кости, но могут действовать также и на клетки опухоли , ингибируя адгезию клеток опухоли к костному матриксу. Инкубация кусочков костной ткани с бисфосфонатами уменьшает адгезию клеток рака молочной железы, в то время как предваритель

ное воздействие бисфосфонатов на клетки рака молочной железы и простаты ингибирует адгезию этих клеток к остеобластным внеклеточным мат риксам в зависимости от дозы. Было протестиро вано 4 бисфосфоната, и порядок их активности был сравним с их активностью in vivo. Примеча тельно, что были активны очень низкие концент рации, например, IC

50

концентрация ибадроната, которая ингибировала прикрепление клеток рака простаты, составляла 5 пМ. При этой концентра ции адгезия клеток рака молочной железы была уменьшена втрое. Ибандронат может также уве личивать противоопухолевую активность химио терапевтических токсических агентов, препятст вующих инвазии и адгезии клеток рака молочной железы в кость.

Согласно данным Mackie P.S. и соавт. [21] био сфосфонаты не только могут подавлять рост кле ток опухоли и вызывать их апоптоз, но и регули ровать экспрессию некоторых типов мРНК, кото рые опосредуют синтез факторов, регулирующих остеокласты. В частности, клодронат и памидро нат дозозависимым образом ингибировали экс прессию мРНК для остеопонтина и RANKL в клет ках остеосаркомы UMR 106 01.

Таким образом, применение бисфосфонатов (Бонефоса) у больных злокачественными новооб разованиями (рак молочной железы, простаты, миеломная болезнь) позволяет эффективно сни зить следующие осложнения со стороны костной ткани: резорбция костной ткани, случаи гипер кальциемии, переломы кости, боль. Данный эф фект клодроната (Бонефоса) обусловлен избира тельным подавлением активности остеокластов, отвечающих за резорбцию кости. Клодронат на капливается в костной ткани, особенно в местах активного заболевания, что обеспечивает защиту кости. Этот препарат характеризуется хорошей переносимостью, удобством введения, как перо рального, так и внутривенного. Продолжающиеся исследования в будущем указывают на возмож ность расширения использования бисфосфона тов и целесообразность их применения не только при метастатизировании в кость, но и при других патологических состояниях, характеризующихся резорбцией костной ткани. Например, это отно сится к остеопорозу при терапии кортикостерои дами Muratore M. и соавт. ([25] или в период мено паузы Gnudi S. и соавт. [9].

Приведенные литературные сведения свиде тельствуют о том, что из известных бисфосфона тов препаратом выбора при лечении костных ос ложнений, связанных с опухолевыми заболевани ями, кортикостероидой терапией и менопаузаль ным остеопорозом, является клодронат (Бонефос), поскольку он наилучшим образом изучен, имеют ся клинические результаты достоверно доказыва

Паллиативная медицина и реабилитация № 3(II) 4. 2001 г.

73